Olezarsen em pacientes com hipertrigliceridemia e alto risco cardiovascular

A hipertrigliceridemia está associada a um risco aumentado de doenças cardiovasculares e pancreatite aguda. Este estudo investiga o uso de olezarsen, um oligonucleotídeo antisense que visa o RNA mensageiro da apolipoproteína C-III (APOC3). Ao inativar a produção desta apoproteína, ocorre aumento da atividade da lipase lipoproteica (LPL), que por sua vez provocará metabolização dos triglicerídeos. O objetivo do estudo é avaliar a eficácia e segurança do olezarsen em pacientes com hipertrigliceridemia moderada a grave e risco cardiovascular elevado.

Metodologia

Foi realizado um ensaio clínico de fase 2b, randomizado, duplo-cego e controlado. Foram incluídos adultos com hipertrigliceridemia moderada (150-499 mg/dL) e risco cardiovascular elevado ou com hipertrigliceridemia grave (≥500 mg/dL), todos em terapia hipolipemiante estável. Os critérios de exclusão incluíram diabetes mal controlado, eventos cardiovasculares recentes, pancreatite aguda recente e disfunções hepáticas ou renais significativas. Os pacientes foram randomizados em uma proporção 1:1 para olezarsen (50 mg ou 80 mg, respectivamente) ou placebo mensalmente. O desfecho primário foi a variação percentual dos níveis de triglicerídeos em 6 meses, enquanto os desfechos secundários incluíram alterações nos níveis de APOC3, apolipoproteína B, colesterol não-HDL e LDL.

Foram incluídos 154 pacientes de 24 centros na América do Norte, com uma mediana de idade de 62 anos. Cerca de 92% dos participantes se consideravam brancos, e a mediana dos níveis de triglicerídeos foi de 241,5 mg/dL. A maioria dos pacientes (90%) tinha hipertrigliceridemia moderada. Cerca de dois terços dos pacientes tinham diabetes, 97% estavam recebendo terapia hipolipemiante e 31% estavam recebendo duas ou mais terapias hipolipemiantes.

Qais os resultados?

Os níveis de triglicerídeos foram reduzidos significativamente com ambas as doses de olezarsen em comparação com o placebo. No grupo placebo, houve uma redução média de 7,8% nos níveis de triglicerídeos, enquanto os grupos olezarsen 50 mg e 80 mg apresentaram reduções médias de 57,1% e 60,9%, respectivamente (p<0,001 para ambas as comparações). Isso resultou em uma diferença absoluta de 49,3% (IC 95%, 39,5 a 59,0) no grupo de 50 mg e 53,1% (IC 95%, 43,4 a 62,9) no grupo de 80 mg em relação ao placebo.

Desfechos Secundários:

Aos 6 meses, 86% dos pacientes no grupo de 50 mg e 93% no grupo de 80 mg atingiram níveis de triglicerídeos <150 mg/dL, comparados a 12% no grupo placebo (P<0,001).

Além da redução dos triglicerídeos, o estudo observou reduções significativas em outros marcadores lipídicos. Os níveis de APOC3 foram reduzidos em 64,2% no grupo de 50 mg e em 73,2% no grupo de 80 mg de olezarsen em comparação com o placebo. Em relação aos níveis de apolipoproteína B, houve uma redução de 18,2% no grupo de 50 mg e de 23,1% no grupo de 80 mg. O colesterol não-HDL também foi significativamente reduzido em 25,4% no grupo de 50 mg e em 29,2% no grupo de 80 mg (p<0,001 para todas as comparações).

Não houve mudanças significativas nos níveis de LDL colesterol em nenhum dos grupos tratados com olezarsen, indicando que o principal efeito do medicamento é na redução dos triglicerídeos e dos outros marcadores lipídicos relacionados.

Efeitos Adversos

Os eventos adversos foram comparáveis entre os grupos de tratamento e placebo. Os eventos adversos mais comuns incluíram elevações leves a moderadas das transaminases. Elevações de ALT ou AST acima de três vezes o limite superior do normal foram observadas em 7% dos pacientes no grupo de 50 mg de olezarsen e 2% no grupo de 80 mg de olezarsen, enquanto nenhum paciente no grupo placebo apresentou este efeito adverso.

Em relação à disfunção renal, reduções na taxa de filtração glomerular (TFG) ≥ 30% em relação ao baseline ocorreu em 21% dos pacientes no grupo placebo, 10% no grupo de 50 mg de olezarsen e 7% no grupo de 80 mg de olezarsen. Não houve casos de reduções na TFG ≥ 50% em nenhum dos grupos.

Em relação à trombocitopenia, redução de plaquetas para < de 100.000/µL foi observada em 3% dos pacientes no grupo placebo e em 5% dos pacientes no grupo de 80 mg de olezarsen. Não houve reduções na contagem de plaquetas para < de 75.000/µL em nenhum dos grupos.

Conclusão do Artigo

O olezarsen demonstrou eficácia significativa na redução dos níveis de triglicerídeos, APOC3, apolipoproteína B e colesterol não-HDL em pacientes com hipertrigliceridemia moderada e risco cardiovascular elevado. A segurança do olezarsen foi comparável ao placebo, sem grandes eventos adversos durante o período do estudo. Esses resultados sugerem que olezarsen pode ser uma opção terapêutica eficaz e segura para o manejo da hipertrigliceridemia.

Ponto de Vista

O estudo do olezarsen, um oligonucleotídeo antisense direcionado ao RNA mensageiro da apolipoproteína C-III (APOC3), revela dados promissores no tratamento da hipertrigliceridemia, especialmente em pacientes com risco cardiovascular elevado. A redução significativa dos níveis de triglicerídeos e outros marcadores aterogênicos alcançada com o uso de olezarsen destaca seu potencial terapêutico. A escolha da APOC3 como alvo é bem fundamentada por estudos genéticos e epidemiológicos que demonstram que variantes de perda de função na APOC3 estão associadas a níveis mais baixos de triglicerídeos e menor risco de aterosclerose.

Os resultados deste estudo são consistentes com ensaios anteriores de volanesorsen, outro antisense oligonucleotídeo direcionado à APOC3, que também mostrou reduções significativas nos níveis de triglicerídeos em pacientes com hipertrigliceridemia. No entanto, o volanesorsen foi associado a maior risco de trombocitopenia, que não foi observado com olezarsen neste estudo. Além disso, os efeitos de olezarsen sobre os níveis de apolipoproteína B e colesterol não-HDL são particularmente relevantes, uma vez que esses marcadores estão fortemente associados ao risco cardiovascular.

A redução substancial dos triglicerídeos com olezarsen, aliada a uma diminuição significativa de marcadores lipídicos aterogênicos, pode traduzir-se em benefícios clínicos significativos, como a redução do risco de eventos cardiovasculares e pancreatite. No entanto, estudos futuros são necessários para confirmar esses achados em populações maiores e por períodos mais longos, bem como para avaliar o impacto de olezarsen na redução de eventos clínicos adversos, como pancreatite aguda e eventos cardiovasculares. 

Vamos aguardar as cenas dos próximos capítulos e ver se esta nova classe muda o conceito de redução do risco cardiovascular com a redução dos triglicerídeos, algo que os fibratos têm falhado em demonstrar.