FDA aprova nova droga para tratamento na menopausa

Rodolpho Pinto de Mendonça

Sintomas vasomotores são muito frequentes, ocorrendo em até 80% das mulheres com menopausa. A maioria dos casos são referidos como episódios moderados a graves, e comprometem de forma significativa a qualidade de vida da mulher (seja no aspecto social ou pessoal). Esses sintomas estão associados a ansiedade, depressão, piora na qualidade do sono, e são fatores de risco independentes para doença cardiovascular e perda de massa óssea. Podem surgir meses a anos antes da menopausa e durar por um período médio de 7 anos. Entretanto, até um terço das mulheres podem persistir com os sintomas por mais de 10 anos após início da menopausa.

A terapia de reposição hormonal (TRH) combinada com estrógeno (E) associado a progesterona (P) ou E isolada é eficaz no tratamento da menopausa associada a sintomas vasomotores. Contudo, muitas mulheres não podem ou não desejam fazer uso. Em estudo publicado em 2021 com 3460 mulheres na menopausa, a TRH foi contraindicada em 9% das participantes nos EUA e 12% na Europa. Além disso, 54% das mulheres do estudo nos EUA e 56% na Europa não quiseram usar.

A termorregulação central é controlada por neurônios hipotalâmicos denominados neurokininas-kisspeptinas. Eles são estimulados por neutransmissores chamados neurokininas B, ao se ligarem no receptor neurokinina 3. A TRH é eficaz em reduzir sintomas vasomotores, uma vez que o estrógeno se liga a este receptor (neurokinina 3) inibindo a atividade nos neurônios neurokininas-kisspeptinas. Sendo assim, antagonistas dos receptores da neurokinina 3 são uma importante ferramenta no tratamento não hormonal dos sintomas vasomotores na mulher pós menopausa. O fezolinetant é o primeiro agente antagonista da neurokinina 3 criado para o tratamento, com resultados prévios promissores em estudo fase 2.

O SKYLIGHT 1 foi um estudo fase 3, multicêntrico, duplo cego, randomizado, placebo controlado, de 12 semanas de duração, com extensão para 52 semanas (SKYLIGHT 2). Foram selecionadas mulheres na menopausa com idade entre 40-65 anos apresentando sintomas vasomotores moderados a graves. As participantes foram estratificadas na proporção (1:1:1) entre fezolinetant 30mg/dia x fezolinetant 45mg/dia x placebo. O desfecho primário foi avaliar redução na frequencia e gravidade dos sintomas vasomotores entre as semanas 4 e 12. Já o desfecho secundário foi avaliar a qualidade do sono através de questionário validado até a semana 12.

As participantes foram excluídas se apresentassem: IMC < 18 ou > 38kg/m²; TRH ou qualquer método para alívio de sintomas vasomotores; uso de medicações inibidoras do citocromo p450; histórico prévio de neoplasia (exceto CBC); pressão arterial > 130x80 mmHg); sangramento uterino anormal nos últimos 6 meses de etiologia incerta; disfunção orgânica (incluindo taxa de filtração glomerular < 60 mL/min).

Quais os resultados?

Amostra foi composta por 527 participantes entre julho 2019 a agosto de 2021 dividida de forma equitativa entre os 3 grupos. A média de idade foi de 54 anos e 18% da amostra era composta por mulheres negras ou afrodescendentes. Houve redução de sintomas vasomotores no grupo fezolinetant 30mg de até -56% (10 eventos para 5 eventos/dia); também houve no grupo fezolinetant 45mg redução de sintomas vasomotores em até -61% (10 eventos para 4 eventos/dia). E nas pacientes do grupo placebo, redução de até -35%. As reduções foram percebidas tanto na semana 4 quanto na semana 12. É interessante notar que a melhora dos sintomas foi percebida após a primeira semana de uso, e persistiu até a semana 52 em ambas as doses de fezolinetant.

Por outro lado, quando foi avaliado o desfecho secundário (qualidade do sono), não houve melhora significativa em ambas as doses quando comparado com placebo na semana 12.

Na fase de extensão de 52 semanas (SKYLIGHT 2), as participantes do grupo placebo foram randomizadas de forma igual, para os dois braços de estudo do fezolinetant (30 e 45mg). Das participantes do antigo grupo placebo, 63% no grupo fezolinetant 30mg e 49% no grupo fezolinetant 45mg tiveram redução do desfecho primário. E quando avaliamos o total das participantes ao final de 52 semanas, 62% no grupo fezolinetant 30mg e 66% no grupo fezolinetant 45mg tiveram redução do desfecho primário.

E quanto aos efeitos colaterais?

Eles ocorreram em até 43% no grupo fezolinetant 45mg, sendo semelhante no grupo placebo. Cefaleia foi o sintoma mais comum (aproximadamente 5%), mas que não diferiu em relação ao grupo placebo, seguido de dor abdominal (2%). Das alterações laboratoriais, elevação de transaminases foi a mais frequente (até 4%), seguido de elevação da glicemia (3% dos participantes). A elevação das transaminases foi transitória, assintomática e autoresolutiva ao longo do tratamento ou com a descontinuidade da medicação.

Como conclusão, Fezolinetant foi eficaz em reduzir os sintomas vasomotores em mulheres na menopausa, com melhora persistente ao longo do tratamento. Após a 12ª semana, houve melhora do quadro em mais de 50% das pacientes. Até então, apenas a paroxetina havia sido aprovado pelo FDA como tratamento não hormonal para sintomas vasomotores. Outros antagonistas da neurokinina já foram testados previamente, porém não foram aprovados devido à ineficácia ou aumento importante dos efeitos adversos. Contudo o diferencial do fezolinetant é o fato de apresentar cerca de 450x mais afinidade pelo receptor humano (neurokinina-3), reduzindo assim, a incidência de eventos adversos. Um braço do estudo (SKYLIGHT 4) está em andamento para avaliar efeitos adversos da medicação a longo prazo.

Portanto, o Veozah® (fezolinetant) é o primeiro antagonista da neurokinina-3 aprovado na dose de 45mg/dia para tratamento de sintomas vasomotores moderados a graves na menopausa. A função hepática deve ser solicitada antes de iniciar o tratamento, e periodicamente a cada 3 meses nos primeiros 9 meses de uso. A medicação não foi aprovada pela Anvisa, dessa forma, não está disponível ainda no mercado brasileiro.

Bibliografia:

• Lederman S, et. al. Fezolinetant for treatment of moderate-to-severe vasomotor symptoms associated with menopause (SKYLIGHT 1): a phase 3 randomised controlled study. Lancet. 2023

• Menown, S.J., Tello, J.A. Neurokinin 3 Receptor Antagonists Compared With Serotonin Norepinephrine Reuptake Inhibitors for Non-Hormonal Treatment of Menopausal Hot Flushes: A Systematic Qualitative Review. Adv Ther 38, 5025–5045 (2021).