Tirzepatida para esteato-hepatite metabólica com fibrose hepática

Esteato-hepatite metabólica (MASH), anteriormente conhecida como esteato-hepatite não alcoólica (NASH), é uma doença hepática progressiva caracterizada pelo acúmulo excessivo de gordura no fígado, inflamação hepática e lesão dos hepatócitos. Está associada a um risco aumentado de doenças cardiovasculares e, em pacientes com fibrose hepática significativa, a um risco maior de complicações hepáticas e morte. A prevalência de MASH está aumentando globalmente em paralelo com a obesidade e o diabetes tipo 2. Em 2019, MASH foi a segunda indicação mais comum para transplante de fígado e a que mais cresceu rapidamente. A perda de peso tem efeitos benéficos bem documentados sobre a condição. Incidências mais altas de resolução de MASH e regressão da fibrose hepática foram observadas com a redução de peso de 10% ou mais, alcançada por meio de modificação do estilo de vida ou cirurgia bariátrica. Estudos anteriores mostraram que agonistas do receptor GLP-1 são eficazes para a resolução de MASH, mas não para a regressão da fibrose.

Tirzepatida, um agonista dual dos receptores GIP e GLP-1, demonstrou induzir uma redução substancial de peso em estudos envolvendo pacientes com diabetes tipo 2, obesidade ou ambos. Em indivíduos com diabetes tipo 2, o tratamento com tirzepatida resultou em redução da gordura hepática e melhora em biomarcadores de MASH e fibrose. O estudo SYNERGY-NASH foi projetado para investigar a eficácia e segurança da tirzepatida em pacientes com MASH confirmada por biópsia e fibrose moderada ou severa.

Metodologia

Foi realizado um ensaio clínico multicêntrico, duplo-cego, randomizado e controlado por placebo, conduzido em 130 locais em 10 países. Tirzepatida foi administrada em doses de 5 mg, 10 mg ou 15 mg, uma vez por semana, por 52 semanas. Os participantes foram randomizados em uma proporção de 1:1:1:1 para receber uma dessas doses ou placebo.

Os critérios de inclusão foram:

• Idade entre 18 e 80 anos

• IMC entre 27 e 50

• Diagnóstico histologicamente confirmado de MASH com fibrose estágio F2 ou F3

• Escore NAFLD de 4 ou mais, com pontuação mínima de 1 em esteatose, balonização hepatocelular e inflamação lobular

O desfecho primário foi a resolução de MASH sem piora da fibrose na semana 52. A resolução de MASH foi definida como ausência de doença hepática gordurosa esteatósica ou esteatose simples sem esteato-hepatite, com pontuação de inflamação de 0 ou 1 e pontuação de balonização de 0. Os desfechos secundários incluíram a redução de pelo menos um estágio de fibrose sem piora de MASH, diminuição de pelo menos 2 pontos na pontuação NAFLD e mudanças no conteúdo de gordura hepática, avaliadas por MRI-PDFF, e no peso corporal.

Os critérios de exclusão incluíram:

• Outras doenças hepáticas crônicas

• Cirrose ou evidência de descompensação hepática

• Consumo excessivo de álcool (>14 doses semanais para mulheres e >21 para homens)

• Diabetes tipo 2 descontrolado (HbA1c > 9.5%)

• Uso de medicamentos que pudessem interferir nos resultados do estudo (como agonistas do receptor GLP-1 ou medicamentos para perda de peso)

Resultados

Os 190 participantes do estudo tinham uma média de idade de 54,4 anos e um IMC médio de 36,1, indicando uma população predominantemente obesa. A maioria dos participantes era de raça branca (86%) e cerca de 36% dos participantes se identificaram como hispânicos ou latinos. Mais da metade dos participantes eram mulheres (57%) e 58% tinham diabetes tipo 2. Em relação ao estágio de fibrose, 57% dos participantes tinham fibrose estágio F3, indicando uma população com fibrose hepática avançada. No início do estudo, os níveis médios de ALT e AST eram 61,8 U/L e 50,6 U/L, respectivamente, e o conteúdo médio de gordura hepática era de 18,4%.

Entre os 157 participantes avaliáveis na semana 52, a resolução de MASH sem piora da fibrose foi alcançada por 44% no grupo de 5 mg (diferença vs. placebo, 34 pontos percentuais; IC 95%, 17 a 50), 56% no grupo de 10 mg (diferença, 46 pontos percentuais; IC 95%, 29 a 62), e 62% no grupo de 15 mg (diferença, 53 pontos percentuais; IC 95%, 37 a 69), comparado a 10% no grupo placebo (P<0.001 para todas as comparações). A melhora de pelo menos um estágio de fibrose sem piora da MASH foi observada em 55% no grupo de 5 mg (diferença vs. placebo, 25 pontos percentuais; IC 95%, 5 a 46), 51% nos grupos de 10 mg e 15 mg (diferença, 22 pontos percentuais; IC 95%, 1 a 42 e 21 pontos percentuais; IC 95%, 1 a 42, respectivamente), comparado a 30% no grupo placebo.

Efeitos Adversos

Os eventos adversos mais comuns nos grupos de tirzepatida foram gastrointestinais, como náusea, diarreia e diminuição do apetite, a maioria leves ou moderados. A incidência de náusea foi de 36% no grupo de 5 mg, 34% no grupo de 10 mg, 44% no grupo de 15 mg e 12% no grupo placebo. Diarreia foi reportada por 32% dos participantes no grupo de 5 mg, 36% no grupo de 10 mg, 27% no grupo de 15 mg e 23% no grupo placebo. A diminuição do apetite ocorreu em 19% dos participantes no grupo de 5 mg, 21% no grupo de 10 mg, 23% no grupo de 15 mg e 2% no grupo placebo. Não houve sinais de lesão hepática induzida por drogas ou pancreatite.

Conclusão do Artigo

Os resultados mostram que a tirzepatida foi significativamente mais eficaz que o placebo na resolução de MASH sem piora da fibrose, com uma redução significativa de peso observada nos grupos de tirzepatida. A resolução de MASH estava associada à dose de tirzepatida, com a maior dose (15 mg) alcançando as taxas mais altas de resolução. A redução de peso foi um fator importante na resolução de MASH, e os participantes que perderam mais peso tiveram maiores taxas de resolução de MASH. Além disso, a tirzepatida demonstrou eficácia na redução do conteúdo de gordura hepática. Este achado é consistente com estudos anteriores que mostraram que a perda de peso está fortemente correlacionada com a melhora da MASH.

Ponto de Vista

Os achados deste estudo têm implicações importantes para o tratamento de MASH, uma vez que atualmente há opções limitadas de tratamento farmacológico eficaz, como o resmetiron. A tirzepatida, ao proporcionar tanto a resolução de MASH quanto a melhora da fibrose, pode representar uma abordagem terapêutica valiosa para pacientes com MASH e fibrose hepática. No entanto, estudos adicionais são necessários para confirmar esses achados e avaliar a durabilidade dos efeitos a longo prazo.

Loomba R, et. al. SYNERGY-NASH Investigators. Tirzepatide for Metabolic Dysfunction-Associated Steatohepatitis with Liver Fibrosis. N Engl J Med. 2024